Mars, im Jahre 2071. Wenige Tage vor Halloween. In einem gigantischen Feuerball explodiert ein Tanklastwagen auf dem vielbefahrenen Highway One, mitten in der Metropole Alba City. Ein tödliches Virus wird freigesetzt. Dutzende von Toten und Hunderte von Verletzten im Umkreis von mehreren Kilometern sind die Folge. Die "Cowboys", Kopfgeldjäger unter der Führung von Spike Spiegel, beginnen mit ihren Ermittlungen. Eine Prämie in der astronomischen Höhe von 300 Millionen marsianischen Woolong lockt. Schon bald aber erkennen Spike, der hünenhafte Ex-Cop Jet Black, die smarte Faye Valentine, das PC-Girlie Ed und ihr hellsichtiger Hund Ein, dass sie es nicht nur mit dem mysteriösen Vincent Volaju und seinem perfiden Rachefeldzug gegen die Regierung zu tun haben. Welche Rolle spielt die Agentin Elektra? Und was geschah während des Titan-Krieges, bei dem Vincent vor Jahren schon den Tod fand? Die Entscheidung fällt in der Halloween-Nacht ...