Eine Gruppe von vier Astronauten wird bei einer Reise in den Weltraum kosmischer Strahlung ausgesetzt, was ihnen Superkräfte verleiht. Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd), ein vom wissenschaftlichen Fortschritt besessener Millionär und Anführer der Gruppe kann sich plötzlich extrem lange strecken, selbst einige hundert Meter lang. Er nennt sich Mr. Fantastic. Seine engste Mitarbeiterin, die clevere Susan Storm (Jessica Alba) erlangt die Fähigkeit, sich unsichtbar zu machen.

Sie wird zum Invisible Girl. Ihr jüngerer Bruder Johnny Storm (Chris Evans) kann als menschliche Fackel Feuer kontrollieren. Daher lautet sein neuer Name: Human Torch. Und Astronaut Ben Grimm (Michael Chiklis) hat die Fähigkeit, sich in einen gigantischen Muskelprotz zu verwandeln. Er wird zu The Thing. Gemeinsam nutzen die FANTASTIC FOUR ihre Kräfte um gegen den skrupellosen Wissenschaftler Victor von Doom (Julian McMahon) zu kämpfen, der die Welt mit seinen finsteren Plänen ins Unglück stürzen will.