Hat das Böse endlich seinen Meister gefunden? Der legendäre Monsterjäger Van Helsing (Hugh Jackman) befindet sich im Namen des Vatikans auf einem Kreuzzug, um die Welt von allem Übel zu befreien. Mit seinem Assistenen Carl (David Wenham), einem "Q" seiner Zeit, wird er nach Transsylvanien geschickt, um das Land vom Terror des berüchtigten Vampirs Graf Dracula (Richard Roxborough) zu befreien. Dort trifft er auf eine Gleichgesinnte: Anna Valerious (Kate Beckinsale), die letzte Überlebende eines alten Adelsgeschlechts. Sie ist entschlossen, das Monster und seine Gespielinnen zu töten und so den Fluch, der seit Urzeiten auf ihrer Familie lastet, zu brechen. Doch Dracula ist nicht ihr einziges Problem: auch der Wolfsmensch und Frankensteins Monster haben etwas gegen zuviel menschliche Einmischung. Van Helsing und Anna nehmen den Kampf gegen einen Feind auf, der niemals stirbt.